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GMP解读:质量控制与质量保证(下)

2017-9-26 13:13 来自: 发布者: 绿茶.
(二)物料和产品放行
  药品质量事关生命安危,新版GMP明确了物料能否放行使用,须由指定的质量管理人员进行质量评价后作出决定;产品能否放行到市场,需由质量受权人进行综合判断后予以批准。
  新版GMP第二百二十八条提出了物料与产品批准放行的原则性要求。明确物料与产品的放行应分别建立操作规程,并要求对放行批准过程进行记录。第二百二十九条提出了物料放行的基本要求,强调了仅依据企业自己的检验结果不能放行物料,还需对生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况进行综合评价,物料的质量评价人员需在质量管理部门内部指定(未强制要求必须是质量受权人)。第二百三十条明确了产品放行的基本要求(即必要条件)。特别强调了产品放行的首要原则是药品质量及其生产过程符合注册和GMP要求:须核实生产工艺和检验方法处于已经验证状态;所有法定检验程序已经完成,并符合法定标准;经审核的批生产记录和批检验记录真实、完整、正确;所有的变更均按程序完成了变更;所有的偏差均按程序完成了调查与处理,并就偏差对本批产品及其他批次产品的潜在影响有明确的评估结论,经过上述评价后,由质量受权人(或其他经授权的人员以质量受权人的名义)作出最终结论。
  在此特别提醒,企业若制定有高于国家标准的成品内控标准或增加了检验项目时,则药品放行标准应按企业的内控放行标准执行。成品检验报告上可以体现内控标准增加的检验项目或提高的指标,不符合内控标准的不得放行。
(三)持续稳定性考察
  稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一,稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供依据。它一般始于药品的临床前研究,在药品临床研究期间和上市后仍需进行稳定性研究。
  新版GMP第二百三十一条明确了对上市药品进行持续稳定性考察的目的。就是鉴于产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性。因此,在商业化生产后,有必要通过持续稳定性考察继续监测在有效期内药品的质量,并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求,以降低使用者的风险。
  第二百三十二条进一步明确了持续稳定性考察的对象是市售包装药品。另外,对于需较长时间贮存的待包装产品和中间产品也提出了进行稳定性考察的要求。
新版GMP还要求持续稳定性考察要有方案和报告,对于用于稳定性考察使用的恒温恒湿箱、房间等设备或设施应进行设备确认和维护(第二百三十三条)。稳定性考察的时限应涵盖药品有效期,并对持续稳定性考察方案必须包括的内容进行了明确(第二百三十四条)。
  持续稳定性考察方案应考虑产品本身的特性和质量风险,应以同品种不同规格和生产批量分别为考察对象,稳定性考察专属的检验方法可以不同于成品的检验方法,考察产品的持续稳定性应该符合《中国药典》规定的长期稳定性试验的标准条件,考察方案应经过批准。
  特别注意,年度产品质量回顾分析报告中涉及的稳定性考察包括本年度未完成和已完成的该品种的所有批次的回顾分析。其中包括变更、不符合事件等引起的稳定性考察数据,目的是分析产品稳定性趋势,如果稳定性数据有显著变化应进行调查。
  另外,新版GMP明确了持续稳定性考察批次与检测的频率的设置原则:范围应涵盖所有产品、规格;数量为每种规格、每种内包装形式的药品至少每年应考察一个批次(除非当年未生产)的最低频次;检验频次应参考中国药典,能满足趋势分析的需要(第二百三十五条。同时,提出了对“重大变更或生产和包装有重大偏差的,重新加工、返工或回收的(除非已经过验证和稳定性考察)”批次产品,需额外增加持续稳定性考察批次数的要求(第二百三十六条。此外,还要求新版GMP第三章中所指明的关键人员(尤其是质量受权人)应了解持续稳定性考察的结果,提出了在出现委托检验或外包情况时,对持续稳定性考察结果进行信息交流、控制的要求(第二百三十七条)。
  在新版GMP第二百三十八条中,提出了在持续稳定性考察过程中,应对检验的结果及时进行趋势分析,对出现不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应调查原因、评估风险,必要时要向药监部门报告调查的结果及所采取的措施,甚至考虑主动召回已上市销售的药品,避免患者和企业承担更大的风险。此外,还要求企业根据所获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论(属于产品质量回顾的内容之一),撰写持续稳定性考察完成后的总结报告并保存,还应当定期审核总结报告(第二百三十九条)。
  稳定性考察报告内容至少包括:试验目的、产品信息描述(包括产品名称、剂型、产品编码、产品批号、规格、包装形式、有效期等)、样品储存条件(包括温度、相对湿度)、试验开始时间、考察周期、检验项目、质量标准号、限度要求,各取样点的实际分析数据,最好以表格形式提交。另外,必须有试验结果分析及初步结论。
(四)变更控制
  变更控制是对已上市药品在生产、质控、使用等各个方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面变化时,所采取的对应措施,是最重要的质量管理工作之一。
  新版GMP第二百四十条要求企业建立变更控制系统,其目的是防止质量管理体系实际运行过程中的随意变更,确保持续改进得到及时有效的执行,保证变更不会引发不期望的后果,防止变更对产品质量产生不利影响,也强调QA 的质量参与力度。建立有效的变更控制系统也便于质量追溯。同时,强调了变更控制的范围是所有影响产品质量的变更,明确了有些变更必须得到药监部门批准方可实施,这就与药品注册管理中提出的变更控制要求相协同,有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。
  另外,要对变更控制建立操作规程,在其中明确变更涉及的范围(包含原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等)及需要控制的流程(变更的申请、评估、审核、批准和实施)。变更控制应由质量管理部门指定专人负责(第二百四十一条)。
  新版GMP第二百四十二条明确了对变更须进行预先评估。目的是评估变更对产品质量的潜在影响,强调了评估应具有科学性,可根据质量风险大小对变更分类管理,体现了风险管理的原则,明确了变更实施的要求,包括变更实施应有相应完整记录。
  在具体实施中,变更前首先应对法规、市场、供应、质量风险、安全环境、健康、投资等因素进行风险评估,识别出变更对这些因素的影响程度。
  对于变更的分类可不拘泥于新版GMP中的所说的两类(主要、次要变更),笔者建议将其分为三类:
  第一类是次要变更。即指对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更,可采用简化流程,经质量负责人批准即可实施。
  第二类是主要变更。即指需要通过相应的研究工作(如验证、额外检验等)证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。
  第三类是重大变更。即指需要通过系统的研究工作(如验证、额外检验及稳定性考察等)证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
  主要变更和重大变更均需经过包括质量负责人在内的变更组织集体讨论决定,重大变更还应由企业负责人批准,需要上报药监部门批准的,要经过批准后方可实施。
在实际工作中,如果遇到过了特殊时期(或事件)时,该变更的内容和范围还要复原的临时性变更时,该临时变更应描述清楚关闭条件和日期,在执行完毕关闭该变更即可。
  新版GMP着重对与产品质量有关的变更做出了要求(第二百四十三条):强调这类变更实施时,要对变更申请进行评估,企业在对变更评估后应制定变更实施计划,计划内容一般包括变更措施、完成日期和责任人等信息,实施计划需得到质量管理部门审核批准后才能执行。要求企业从变更发起到实施全过程应有完整的相关记录,已证明其变更控制的完整性。  
  对于影响药品质量的主要因素(原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备等)的变更应谨慎,仅仅依据原有质量标准进行质量评估是不够的,还应关注患者可能承担的风险,需做好变更实施后最初至少三个批次的产品质量评估,若可能影响到药品的有效期,还应对变更实施后生产的药品进行稳定性考察,确保产品质量持续稳定,确保产品在有效期内的质量不因变更而产生不利影响(第二百四十四条)。
  在具体实施该条款时,特别注意以下几点。
  产品发生重大变更时,应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估,需要补充申请或备案的,应在取得备案或药品注册补充申请批件以后,才可以上市。不需要补充申请或备案的,应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估后,才可以上市。对变更实施后生产的至少三个批次药品进行持续稳定性考察。
不管原料药还是制剂,改变主要物料供应商应考虑变化后的物料与原使用物料的生产工艺是否相同,是否存在新的杂质,是否影响企业自身的工艺和产品质量,还应考虑这些变化带来的新杂质,用现有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被检查出来,因此,需要做工艺验证和稳定性考察。
  改变内包材供应商可仅作包装验证,再考察稳定性。根据包装的用途,必要时做内包材与药品的相容性试验。
  在改变辅料的供应商可能会影响到产品的有效期(如防腐剂等)时,除做三批小样评估、三批验证外,需要考虑进行加速稳定性考察。
  新版GMP特别强调了,应确保与变更相关的文件均已修订,保证变更后所涉及相关文件内容的一致性和相互匹配性,使质量管理体系能正常有效运行(第二百四十五条),明确了由质量管理部门负责保存所有变更控制文件和记录,以便于追溯(第二百四十六条)。
(五)偏差处理
  在药品生产中,偏差处理是质量保证体系及GMP不可或缺的组成部分。如何对所出现的偏差进行科学、有效与及时的调查,如何分析其原因并提出纠偏措施和预防措施,乃至决定产品是否放行,关系着患者用药安全,体现着一家制药企业的质量保证水平与GMP实施水平。
  新版GMP首先提出了偏差处理总的原则要求:各部门负责人要对防止偏差产生承担责任,要尽可能避免偏差的出现(第二百四十七条)。明确了企业要建立偏差处理操作规程,从制度上规定偏差报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施的偏差处理流程,并要对偏差处理进行记录,以便进行系统的管理(第二百四十八条)。  强调了任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响,应当依据对产品质量的潜在影响程度对偏差进行分类,并规定了重大偏差处理的原则(第二百四十九条)。
  在具体实施过程中要特别注意,对于发生偏差的批次产品一般需做到以下几点方可放行销售:对发生偏差的根本原因已调查清楚;已经根据偏差产生根本原因制定了纠正和预防措施;产品质量影响评估已经完成。
  但是,往往由于有些预防措施需要较长时间才能完成,所以,如果偏差调查原因明确,而且可以采取有效措施消除影响,控制产品质量,偏差未关闭前可以放行产品。
  与98版相比,新版GMP增加了偏差处理记录的控制要求,并提出偏差处理质量调查、纠正措施的制定等要求。明确了偏差处理的程序,强调采取预防措施防止类似偏差的再次发生,对于重大偏差务必要彻底调查,找到根本原因(第二百五十条)。
  偏差处理流程可概括为以下几个阶段:偏差确认、调查评估、实验室调查、全面偏差调查、总结调查结果、偏差处理(含预防措施,以及物料或产品是否放行的决定)。
  在具体实施时应特别注意,预防措施不是纠正措施,应评估预防措施的有效性。
另外,新版GMP第二百五十一条还明确了质量管理部门对偏差管理的责任:负责偏差的分类,保存偏差调查、处理的文件和记录。
(六)纠正措施和预防措施
  GMP是一个预防型的法规,只有采取有效的纠正措施和预防措施,以及风险管理措施,才能保证药品的安全有效、质量可控。
新版GMP第二百五十二条明确要求企业建立纠正措施和预防措施系统,提出了纠正措施和预防措施发起的主要信息来源途径(投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势),并指出了纠正措施和预防措施是基于对问题科学分析和理解的基础上提出问题解决方案。纠正措施和预防措施系统有助于企业持续改进产品和工艺,持续改进质量管理体系。
  纠正措施和预防措施作为质量体系的重要组成部分,应按照新版GMP第二百五十三条要求的内容,建立单独的纠正措施和预防措施操作规程,规范企业的纠正措施和预防措施处理方法,尽可能对已发现的不符合和其他不期望现象的根源采取纠正措施,防止重复出现;尽可能对潜在的已发现的不符合和其他不期望现象的根源采取预防措施,防止发生。
  扼要地讲,纠正措施和预防措施实施流程是:首先应识别出所有的不符合和其他不期望现象,进行风险评估并对已识别的风险进行分级,根据风险等级的不同制定纠正预防措施,对于纠正预防措施进行跟踪、检查,确认纠正预防措施按照预定的标准按时完成,同时确认纠正预防的合理性、有效性,最后关闭。
  实施纠正措施和预防措施必须有相应的文件记录,并由质量管理部门保存(第二百五十四条)。
(七)供应商的评估和批准
  供应商提供的各种用于生产的物料,直接影响着最终产品的质量。对供应商质量体系的评估,是制药企业GMP实施的外延,是保证生产出高质量药品的重要因素。
  新版GMP第二百五十五条明确了质量管理部门负责对“所有生产用物料”供应商独立进行质量评估,牵头对“主要物料”供应商进行现场质量审计的职责。明确了主要物料的确定原则(应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素,通常是指原辅料、与药品直接接触的包装材料);物料供应商管理的重点是生产商。强调了质量管理部门评估工作的独立性,企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍其对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。
  在实际供应商确定工作中,可能需要考虑如价格、交货周期、付款方式等问题,需多个部门参与,每个部门在其中承担不同的职责,应各自批准其职责范围内的相关内容,质量部门负责质量评估,行使质量审核权与质量否决权。
  新版GMP第二百五十六条强调了企业应建立物料供应商评估和批准操作规程,明确了物料供应商的审计方式。
  对物料供应商的质量评估方式有多种,如对样品进行检验;对供应商进行问卷调查;现场质量审计;样品小批量试生产等。其中,需采用现场质量审计方式的,还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
  在具体实施过程中要注意,如果原辅料、内包装材料的供应商不同,生产、合成工艺或者使用的溶剂、产生的杂质等就有可能不一样,对药品质量的影响也不尽相同,所以必须在研发阶段开始进行质量评话,考察选定的生产厂家的物料对药品的影响,对于内包材还应考察与药品的相容性。
  质量管理部需指定具有相关的法规与专业知识及经验的人来管理供应商,负责物料供应商质量评估和现场质量审计,分发经批准的合格供应商名单(第二百五十七条)。
  新版GMP第二百五十八条明确了供应商现场质量审计的具体内容和管理要求。特别强调了应核实供应商资质证明文件及检验报告的真实性,防止伪造;核实其是否具备检验条件;进一步对其质量保证体系进行第二方审核,最终出具现场质量审计报告。
  在实际实施中,若集团内企业已对物料供应商进行审计,集团内其他企业可以直接使用其审计结果和报告,但应保证审计内容和结果符合本企业的相关要求。
新版GMP第二百五十九条提出了对新主要物料供应商物料进行小批量试生产,并对试生产的药品进行稳定性考察的要求。
  质量管理部对物料供应商的评估至少包括资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计的,还包括现场质量审计报告。进行样品小批量试生产的,还包括小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告(第二百六十条)。
  新版GMP第二百六十一条明确对供应商变更的管理要求,进一步强调了改变主要物料供应商时,应对产品按常规生产规模和批量进行验证,并对验证批进行相应的稳定性考察。对主要物料供应商的定义,企业应根据自身产品质量风险来酌情规定。
  主要物料的供应商宜稳定,不宜经常改变。评估不是经检验符合原定产品的质量标准就结束了,还要从产品的预定用途去考虑。
  质量管理部门分发到物料采购、仓库、质量控制实验室等部门岗位的,经批准的合格供应商名单应符合第二百六十二条规定,名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商(如有)名称等,要注意控制版本,有变动时立即更新。
  与98版相比,新版GMP增加了与主要物料供应商签订质量协议的要求(第二百六十三条),以利于制约供应商,形成有效的质量链,确保供货质量稳定。签订的双方主体应是法人单位。主要物料是指对产品质量有影响或有较大影响的物料,如原料,重要辅料、内包材等。不是所有的物料都需要签订质量协议。
  新版GMP要求企业对物料供应商进行持续管理。质量管理部门要定期对物料供应商进行评估或现场质量审计,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。当物料出现质量问题或物料的生产条件、工艺、质量标准和检验方法发生重大改变时,还应进行现场质量审计(第二百六十四条)。
  企业合格供应商一般包括主要供应商及备用供应商,有时可能相当长时间都未购买备用供应商物料,若是下次购买前,就应该重新进行评估。
  新版GMP第二百六十五条要求企业对每家物料供应商建立质量档案,质量档案是对供应商进行管理的文件、记录和报告(包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等)。
  新版GMP第二百五十七条至二百六十五条明确了被批准供应商的具体要求,进一步规范了制药企业的供应商考核体系。
(八)产品质量回顾分析
  产品质量回顾分析是制药企业实施GMP不可缺少的环节,它以PDCA(计划、执行、检查、纠正)为基础,目的在于确认工艺稳定可靠,以及物料、产品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向,持续改进产品质量,是持续改进理念的具体体现。
  新版GMP第二百六十六条明确了产品质量回顾分析的目的:确认药品生产工艺稳定性与可靠性;原辅料与成品现行质量标准的适用性;及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进方向、频次(每年)、范围(所有生产的药品)、方式(通常按品种,有合理的科学依据时也可按剂型分类进行)。同时,要求企业建立产品质量回顾分析操作规程,按照操作规程的规定,对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析,详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次处理及其偏差调查处理情况、各种变更情况、稳定性考察情况、生产厂房设施或设备确认情况、委托生产/检验的技术合同履行等情况。另外,对上次产品回顾报告中建议改进措施的适合性、有效性也应进行回顾。出具产品质量回顾分析报告,以规范该项工作,促进企业时时重视产品质量。
  另外,要求企业对产品质量回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,及时而有效地完成整改(第二百六十七条)。
  笔者特别提醒,是否需要进行再确认或再验证由回顾分析的结果决定,但无论回顾分析的结果如何,培养基模拟灌装和最终灭菌产品的灭菌工艺验证应定期进行。
对于委托加工生产的药品,委托方和受托方之间应当在书面的技术协议中规定产品质量回顾分析中各方的责任,以达到产品质量回顾分析按时进行并符合要求的目的(第二百六十八条)。
  药品生产企业应制定产品质量回顾计划,由质量部负责分派各部门/车间工作任务(如信息收集等),由QA人员对相关信息/数据进行趋势分析,必要时组织相关部门进行讨论和评价,对重大事项进行风险评估,形成产品质量回顾分析报告。产品质量回顾分析报告由质量负责人审批并分发各相关部门,原件永久保存。质量部向相关部门下达整改指令,各部门采取措施实施改进。QA负责CAPA的实施与跟踪,将执行情况汇总在下年度回顾报告中。
(九)投诉与不良反应报告
  药品质量关系到生命安危,制药企业必须重视用户对药品质量的投诉,按照《药品不良反应报告的监测管理办法》及GMP要求,依法搞好药品不良反应的报告与监测工作。
  制药企业必须建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理(第二百六十九条)。这不仅是GMP的要求,也是一系列药品管理法规及规章的要求。特别是《药品不良反应报告的监测管理办法》第五十八条规定了生产企业未建立药品不良反应报告和监测管理制度,或者无专门机构、专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的,“由所在地药品监督管理部门给予警告,责令限期改正,可以并处五千元以上三万元以下的罚款”。
  另外,管理不良反应的专门机构未必是质量管理部,可成立独立的部门,也可归属于其他部门(如医学部门),但质量受权人和质量负责人也应参与不良反应的工作。
  制药企业享有通过药品获取利润的权利,就必须承担药品不良反应监测的义务,就应当主动收集、记录、评价、处理药品不良反应信息,主动对药品严重不良反应组织调查、确认和及时处理(必要时召回产品),并按照法规要求向药监部门报告(第二百七十条),主动控制可能存在的风险。
  投诉是患者或客户对已上市产品的意见反馈,企业必须高度重视,应建立投诉处理操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,以及因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施(包括必要时召回市售药品),确保上市产品的质量(第二百七十一条)。
  企业应安排具有一定资质的人,以及足够的辅助人员负责调查和处理投诉,所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报,以便其了解投诉处理情况,全面掌握产品特性和知识(二百七十二条)。
  此外,所有投诉都应登记与审核,与产品质量缺陷有关的投诉要详细记录投诉的各个细节,并进行调查(第二百七十三条)。对于怀疑或存在缺陷药品,还要考虑扩大调查的范围,查明其他批次的药品否受到影响(第二百七十四条)。
  向投诉人换货、退赔货款不等于企业对投诉处理完毕,应发现投诉产品的质量缺陷,找到根本原因,并采取纠正和预防措施。因此,新版GMP第二百七十五条强调了作为投诉的结果而做出的所有决定和采取的措施都应予以记录,并注明所调查相关批次产品的信息。
  新版GMP第二百七十六条强调了定期对投诉进行回顾的管理要求,以便发现产品质量缺陷问题,必要时,应采取适当的后续措施,包括产品召回。若是出现重大质量问题(如生产失误、药品变质等)要及时采取相应措施,必要时还应当向当地药品监督管理部门报告(第二百七十七条)。
  目前,药品安全性问题越来越受到重视。欧美等发达国家已通过建立一系列的风险管理制度体系降低药品的风险,监测的范畴也从单纯上市后监测扩展到贯穿于药物研究、药品审批、药品上市的全过程监测,即“药物警戒”。
  药物警戒贯穿药品整个生命周期,是对于药品相关所有问题的警戒,不仅局限于安全性,更包含有效性等其他与药品相关的所有活动和问题,体现了对药品问题的全方位管理。因此药物警戒在诸多方面对药品不良反应监测加以拓展,而这些拓展符合了对于药品认识的客观规律,因而药物警戒是药品不良反应监测发展的客观需要和必然趋势,我们必须跟上形势的发展。



  该文为发表于德国弗戈工业媒体PROCESS《流程工业》杂志(http://www.vogel.com.cn),版权属蒲公英制药论坛和弗戈(vogel)工业媒体所共有。
  文中引用了一些国外法规或其他学者和专家的观点或文献内容,由于是综述性文章,故未作标注,特在此致谢!
  预祝蒲公英第九届(广州)年会圆满成功



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